Арман Мари Леруа - Мутанты. О генетической изменчивости и человеческом теле.

Утомительно перечислять здесь многочисленные фальстарты, рассказывать о годах, потраченных на поиски организатора морфогенеза, о гекатомбах эмбрионов лягушек и тритонов, измельченных в поисках неуловимой субстанции. В итоге к 1960-м годам выросло убеждение, что проблема не имеет решения и заниматься ею не следует. "Наука, – как однажды выразился Питер Медавар, – это искусство находить решение". Но решения-то искусство того времени как раз и не могло предложить.

В начале 1990-х годов для решения задачи была использована технология рекомбинантной ДНК. К 1993 году был выявлен белок, который при его инъекции в эмбрионы африканских шпорцевых лягушек приводил к появлению сросшихся близнецов головастиков. Наконец-то стало возможным повторить – без грубого хирургического вмешательства – те результаты, которые Хильда Прешельдт обнародовала много лет назад. Белок особенно подходил для того, чтобы превращать необученную эктодерму в спинной или головной мозг. По странной прихоти, которая господствует в этой области биологии, белок назвали "ноггин" ("noggin")[27]. К этому времени были разработаны такие технологии, которые позволяли увидеть, где именно в организме зародыша включаются и выключаются гены. Ген ноггина включался на дальнем конце губы бластопора, как раз в том месте, где и должен был находиться ген, кодирующий организатор морфогенеза.

Ноггин – это сигнальная молекула, то есть молекула, с помощью которой одна клетка общается с другой. У животных имеется несчетное их число. Из 30 тысяч генов человеческого генома по меньшей мере 1200, по мнению генетиков, кодируют белки, участвующие в межклеточных коммуникациях. Они образуют большие семьи родственных молекул: трансформирующие факторы роста – бета (TGF-β), хеджхоги (hedgehogs)[28], фибробластные факторы роста (FGF). Мы назвали лишь некоторые, а иные семьи содержат их больше десятка. Способ, с помощью которого они работают, может варьировать в деталях, но принцип его один и тот же. Секретируемые одной клеткой, они прикрепляются к рецепторам на поверхности других клеток и, действуя таким образом, вызывают последовательность молекулярных событий в клетке-реципиенте. Цепочка информации в конце концов достигает ядра, где батареи других генов либо активизируются, либо угнетаются, и клетка подчиняется судьбе и принимает свою идентичность.[29]

Сразу после обнаружения ноггина предполагалось, что его необыкновенные свойства заключаются в способности отличать заднюю сторону эмбриона от передней – или, точнее, в способности давать такие инструкции необученным клеткам эктодермы, чтобы они становились спинным мозгом, а не кожей. Ноггин, размышляли далее, стимулировал эктодермальные клетки к более высокой организации; без него они прозябали бы в виде жалкой кожи.

Истина, однако, намного занимательнее. Вероятность того, что клетка дифференцируется в спинной мозг, а не в кожу, зависит не от количества ноггина, который связывается с ее рецепторами, а скорее от исхода молекулярного конфликта по поводу ее судьбы. Я уже говорил, что наши геномы кодируют несметное число сигнальных молекул. Это означает, что клетки нашего организма постоянно купаются во множестве сигналов, исходящих из множества источников. Некоторые из этих сигналов всегда однозначны, другие дают противоречивые советы. Ноггин организатора может побуждать клетки эктодермы становиться нейронами, но пока он это делает, с другой стороны эмбриона другая молекула – костный морфогенетический белок 4 (BMP-4) – дает инструкции тем же клеткам становиться кожей.

Способ, которым эмбрион разрешает конфликт между этими двумя стимулами, весьма остроумен. Каждый сигнал имеет свой собственный рецептор, к которому он прикрепляется, а ноггин с его невероятной подвижностью может также присоединяться к свободным молекулам BMP-4, проникающим через межклеточное пространство, и выводить их из строя. Клетки, расположенные вблизи организатора, не только получают стимул становиться нейронами, но и испытывают тормозящее влияние, дабы не сделаться кожей. Вдали от организационного центра происходит прямо противоположное. Судьба любой клетки зависит от равновесия концентраций между двумя соревнующимися молекулами. Этот оригинальный способ – лишь один из многих подобных, работающих в процессе развития организма позвоночных, в больших или меньших масштабах, для самых разнообразных целей. Однако в данном случае речь идет о том, чтобы особь, будь то головастик или ребенок, имела бы переднюю и заднюю стороны. Некоторым образом эмбрион – это микрокосм того мира познания, в котором мы обитаем, мира сигналов, которые настойчиво побуждают нас отправиться в путешествие по тому, а не другому маршруту, пренебречь одними целями во имя других, считать одни представления истинными, а другие – ложными. Короче, это аналог того, как мы становимся тем, что мы есть.[30]

В действительности довольно трудно доказать, что ген или кодируемый им белок выполняют именно то, что им приписывают. Одно из таких доказательств – уничтожить ген и посмотреть, что из этого получится. Это все равно что вынуть из автомашины какую-то деталь – к примеру, какой-нибудь неприметный винтик, – чтобы понять, для чего он там находится. Иногда отваливается зеркало заднего вида – только и всего, а иногда – перестает заводиться машина. Так же обстоят дела с мышами и генами. Если ноггин и в самом деле та самая давно искомая организующая молекула, то всякая мышь с дефектным геном ноггина должна отличаться в корне неправильным геометрическим строением. Из-за отсутствия информации клетки такого эмбриона не будут знать, где им следует находиться и что делать. Можно полагать, что у мыши, выросшей при отсутствии ноггина, не будет спинного или головного мозга, зато повсюду окажется живот. На худой конец, можно ожидать, что она умрет задолго до рождения. Как ни странно, когда в 1998 году с помощью генной инженерии была получена такая мышь с дефектом ноггина, она оказалась вполне здоровой. Правда, в спинном мозге и некоторых мышцах у нее наблюдались кое-какие аномалии, но они были абсолютно банальными по сравнению с тем, какими могли бы быть.

Причины этого парадокса до сих пор до конца неясны. Вероятнее всего, они связаны со сложностью организатора. С момента обнаружения ноггина в нем найдено по крайней мере еще семь сигнальных белков, среди которых один получил зловещее название "цербер" ("cerberus", по имени трехголового пса, охранявшего вход в Аид), а другой – более простое, но обладающее не меньшим подтекстом название "диккопф" ("dickkopf") – по-немецки "упрямец". Такое многообразие озадачивает. Некоторые из этих белков, видимо, преследуют уникальные цели (например, смоделировать голову, а не хвост, или эктодерму, а не мезодерму). Но может быть и так, что одни из них могут заменять другие. Говоря о генах, выполняющих те же самые задачи, что и другие, биологи употребляют слово "излишний" в том же смысле, как это делают управляющие компаний, когда говорят о сотрудниках, увольнение которых не скажется на успехе дела. По меньшей мере два организационных сигнала – ноггин и другой, так называемый "хордин" ("chordin"), кажутся частично взаимозаменяемыми. Как и ноггин, хордин обучает клетки становиться спиной, а не животом, нейронами, а не кожей и при этом тормозит сигналы BMP-4, поступающие с противоположной стороны эмбриона. И, подобно мышам с дефектом ноггина, мыши, спроектированные с дефектом гена хордина, также имеют более или менее нормальное геометрическое строение, хотя они и родятся мертвыми. А вот мышам с двойной мутацией, когда повреждены гены и ноггина и хордина, вообще не суждено увидеть белый свет. Эмбрионы двойных мутантов умирают задолго до своего рождения с существенными изменениями геометрии тела. Их можно обнаружить только путем вскрытия материнского организма на ранних стадиях беременности.[31]

Результаты экспериментов Хильды Прешельдт были опубликованы в 1924 году, но сама она не дожила до этого момента. На полпути к своей докторской степени она вышла замуж за Отто Мангольда, одного из коллег-аспирантов по лаборатории Шпемана. Под его фамилией она и известна сейчас в науке. В декабре 1923 года после получения степени она родила сына Кристиана и ушла из лаборатории. 4 сентября 1924 года, навещая родителей мужа в Швабии, она пролила керосин, когда разжигала печь. Платье ее вспыхнуло, и на следующий день она скончалась от ожогов. Ей было всего 26 лет, и она была типичным продуктом Веймарской школы. Студенткой, в промежутках между анатомированием эмбрионов, она читала Рильке и Стефана Георге, сидела на лекциях философа Эдмунда Гуссерля, украшала свое жилище репродукциями экспрессионистов и совершала долгие прогулки по Шварцвальду. Она в действительности выполнила лишь одну серию хороших экспериментов, но, по мнению многих, если бы осталась жива, то разделила бы со Шпеманом Нобелевскую премию 1935 года.