Сиддхартха Мукерджи - Царь всех болезней. Биография рака

Неразбериха, царящая в геноме раковой клетки, обманчива. При ближайшем рассмотрении в ней выявляются организующие принципы. Язык рака грамматически строен, методичен и даже — не решаюсь написать — прекрасен. Гены разговаривают с генами, а сигнальные пути с сигнальными путями на совершенном наречии, звучащем знакомой и все же чужеродной мелодией, что набирает темп, достигая смертельного накала. Под прикрытием внешнего хаоса и предельного разнообразия кроется глубокое генетическое единство. Заболевания, внешне совершенно не схожие друг с другом, часто обусловлены нарушениями одних и тех же или схожих сигнальных путей. Как сказал недавно один ученый: «Рак — это болезнь сигнальных путей».

Все это — либо очень хорошие новости, либо очень дурные. Пессимисты взирают на зловещее число «тринадцать» и падают духом. Нарушение одиннадцати — пятнадцати ключевых сигнальных путей представляет огромную сложность для врачей-онкологов. Понадобятся ли для «нормализации» раковой клетки тринадцать отдельных лекарств, направленных на тринадцать независимых сигнальных путей? А учитывая гибкость и переменчивость раковых клеток, то понадобятся ли еще тринадцать дополнительных лекарств на тот момент, когда клетка приобретет устойчивость к сочетанию первых тринадцати?

Оптимисты же, напротив, возражают, мол, тринадцать — это конечное число, и это не может не радовать. Прежде чем Фогельштейн выявил ключевые сигнальные пути, мутационная сложность рака казалась поистине безграничной. Фактически же иерархическая организация генов в сигнальные пути, характерные для каждого определенного типа опухолей, наводит на мысли о существовании еще более глубинной иерархии. Возможно, для победы над сложным раком вроде рака молочной или поджелудочной железы не нужно атаковать все тринадцать сигнальных путей сразу. Возможно, какие-то из них будут поддаваться лечению лучше других. Отличным примером такого варианта стал случай Барбары Брэдфилд, опухоль которой была настолько зависима от Her-2, что направленной атаки именно на этот онкоген хватило для достижения стойкой ремиссии, растянувшейся не на одно десятилетие.

Биология рака приоткрывается нам ген за геном, сигнальный путь за сигнальным путем. Сложная карта мутаций во многих типах опухолей с ее долинами, взгорьями и вершинами скоро будет дорисована окончательно, позволяя полностью определить все ключевые сигнальные пути. Однако, как гласит старинная поговорка, за горами открываются новые горы. После определения мутаций надо будет привязать каждый мутантный ген к той или иной функции клеточной физиологии. Исследователям придется освоить новый цикл знаний, повторяющий предыдущий на ином уровне: от анатомии — к физиологии, от физиологии — к методам терапии. Последовательность генома раковой клетки представляет собой генетическую анатомию рака. Точно так же, как Вирхов в девятнадцатом веке совершил важнейший скачок от анатомии Везалия к физиологии рака, современная наука должна перейти от молекулярной анатомии к молекулярной физиологии рака. Скоро мы будем знать, какие именно гены мутируют при раке. Главная проблема — понять, что они делают.

Знаковый переход от описательной биологии к функциональной биологии рака создаст три новых направления в онкологической медицине.

Первое направление — терапевтическое. После того как будут выявлены главнейшие мутации-водители каждого отдельного вида рака, необходимо начать поиски целевых терапий против деятельности конкретно этих генов. Это не фантастическая утопия — целевые ингибиторы некоторых из тринадцати ключевых сигнальных путей уже вошли в медицину. Иные из них, взятые сами по себе, как отдельное лекарство, пока еще дают весьма скромные результаты в лечении. Основная задача теперь состоит в том, чтобы подобрать сочетания подобных лекарств, которые способны блокировать раковые клетки, не убивая при этом здоровые.

В статье, опубликованной в «Нью-Йорк таймс» летом 2009 года, Джеймс Уотсон, один из открывателей структуры ДНК, продемонстрировал примечательный поворот во взглядах. Выступая перед конгрессом в 1969 году, Уотсон охарактеризовал войну с раком как затею преждевременную и бесполезную. Однако сорок лет спустя он был настроен уже не так критически. «Скоро мы будем знать все генетические нарушения, определяющие основные виды убивающих нас раковых заболеваний. Нам уже известно большинство сигнальных путей, по которым запускающие рак сигналы передаются в клетке. Около двадцати лекарств, блокирующих эти сигнальные пути, сейчас проходят клинические испытания после того, как была доказана их способность останавливать рак у мышей. Такие препараты, как герцептин и тарцева, получив одобрение Управления по контролю качества пищевой продукции и лекарственных средств, применяются повсеместно».

Второе новое направление — профилактика рака. На сегодняшний день она основывается на двух отдельных и противоположных подходах к выявлению потенциальных канцерогенов, действие которых можно предотвратить. Один подход — это интенсивные широкомасштабные исследования на людях, помогающие проследить связь между конкретной формой рака и фактором риска. Так, исследование Долла с Хиллом выявило, что курение является фактором риска для рака легких. Второй подход состоит в лабораторных исследованиях, выявляющих канцерогены по их способности вызывать мутации в бактериях или провоцировать раковые и предраковые состояния у людей и животных. Таковы были эксперименты Брюса Эймса по поиску химических мутагенов или опыты Маршалла и Уоррена, определившие, что причиной рака желудка является Н. pylori.

Однако и та, и другая стратегии все равно упускают часть потенциально предотвратимых канцерогенов. Для выявления слабых факторов риска требуются огромнейшие популяционные исследования, и чем слабее эффект, тем больше должна быть исследуемая популяция. Такие масштабные, дорогостоящие, не слишком достоверные и методически сложные исследования проводить крайне трудно. Многие важные факторы, провоцирующие рак, сложно выявить лабораторными экспериментами: к примеру, как обнаружил Эвартс Грэхем, табачный дым, самый распространенный человеческий онкоген, с трудом вызывает рак легких у мышей; бактериальный тест Брюса Эймса не выявил мутагенности асбеста[48].

Два противоречия недавних времен особенно ярко подчеркнули эти слепые пятна эпидемиологии. В 2000 году проведенное в Великобритании «исследование миллиона женщин» определило, что эстроген и прогестерон, выписываемые при гормональной терапии для облегчения менопаузы, являются главными факторами риска для эстроген-положительного рака молочной железы. В научном отношении это обескураживающий вывод. Тест Брюса Эймса не показал мутагенности эстрогена, в низких дозах не провоцирующего рака у животных, однако с 1960-х годов было известно, что оба этих гормона способны патологически активировать эстроген-положительный рак молочной железы. Хирургия и лечение тамоксифеном помогают добиться ремиссии рака, блокировав действие эстрогена. Вполне логично заключить, что внешний эстроген способен вызывать рак молочной железы. Комплексный подход к профилактике рака, включающий в себя последние сведения науки, мог бы предсказать такой результат, тем самым избавив ученых от необходимости проводить исследования на миллионной группе, а также спас бы жизни тысячам женщин.

Второе противоречие тоже стало наследием 1960-х годов. Со времен выхода в 1962 году книги Рэйчел Карсон «Безмолвная весна» защитники окружающей среды утверждали, что в подъеме уровня рака в США — помимо всех прочих факторов — виновно повсеместное применение пестицидов. Эта теория десятки лет вызывала бурные споры, акции протеста и общественные кампании. Она выглядит правдоподобной, однако масштабные человеческие исследования, которые подтвердили бы канцерогенность определенных пестицидов, шли вяло, а исследования на животных оказались неинформативны. Было показано, что высокие дозы ДДТ и аминотриазола провоцируют рак у животных, но тысячи других химикатов остались необследованными. Тут опять-таки требуется комплексный подход. Выявление ключевых активированных сигнальных путей в раковых клетках способно обеспечить более чуткий метод определения канцерогенов в исследованиях на животных — даже если какой-либо препарат в таких исследованиях не будет вызывать рака, но будет активировать связанные с раком гены и сигнальные пути, то это станет свидетельством его потенциальной канцерогенности. Кроме того, известно, что существует связь между питанием и риском определенных типов рака, но эта область исследований еще не вышла из младенчества. Диеты, богатые красным мясом и бедные клетчаткой, увеличивают риск рака толстой кишки, а ожирение связано с раком молочной железы, однако подробнее об этих зависимостях пока ничего не известно, особенно на молекулярном уровне.