Мартин Блейзер - Жизнь после антибиотиков. Чем нам грозит устойчивость бактерий к антибиотикам и нарушение микрофлоры

146

«А как меняется состав их тела?» (см. с. 154): Ильсын позже подал заявку на спонсируемый Национальным институтом здравоохранения грант Института клинических и смежных дисциплин Нью-Йоркского университета (ИКСД) и получил его, что и позволило ему провести необходимые исследования. Директор ИКСД доктор Брюс Кронстейн был членом наблюдательного комитета, помогавшего Ильсыну решать исследовательские проблемы. Он много лет изучал метаболизм костей, и у него была ДЭРА-машина, которую он использовал для собственных исследований на мышах. Его предположение открыло для нас новые горизонты. В науке, как и в воспитании детей, нужна «целая деревня», чтобы добиться успеха.

«…вырабатывается энергия, и жировой тканью, где она хранится» (см. с. 157): I. Cho et al., “Antibiotics in early life alter the murine colonic microbiome and adiposity,” Nature 488 (2012): 621–26. Это было большое лабораторное исследование Ильсына; кроме него, в работе участвовало еще двенадцать ученых – биохимики, экспериментаторы, информатики, аналитики проявления генов. Но терпеливая работа Ильсына и шестнадцать месяцев, которые мы провели за новыми экспериментами и прояснением наших результатов для анонимных рецензентов и редакторов Nature, окупилась, и статью все же опубликовали – более чем через пять лет после начала работы.

«…от микробиоты здоровых грызунов» (см. с. 158): В экспериментах Джеффа безмикробные мыши используются как живые пробирки, реагирующие на подсаженную микробиоту. («Безмикробные» – значит, игровое поле абсолютно ровное и чистое, все находятся в равных условиях.) (P. Turnbaugh et al., “A core gut microbiome in obese and lean twins,” Nature 457 [2009]: 480–84.)

«…превращают в «обычных» (см. с. 158): Безмикробное состояние – искусственное; стерильные животные существуют только в специализированных лабораториях. Когда безмикробным животным возвращают их микробиоту, говорят, что они снова стали «обычными», или «конвенционными», вернувшись в естественное состояние.

«…могут изменить очень многое» (см. с. 161): Лори позже провела исследования, чтобы проверить, насколько точно мы сохранили микробный состав доноров в реципиентах. Результаты секвенирования ДНК показали, что все вышло просто потрясающе хорошо. Даже микробы, которые были представлены в образцах всего одной секвенцией, обнаружились и в реципиентах. Так что мы были точно уверены, что безмикробные мыши действительно были колонизированы именно теми микробами, что жили в СТК-мышах или мышах из контрольной группы. Что интересно, сообщество СТК-микробов не так хорошо чувствовало себя в новых хозяевах, как сообщество нетронутых микробов. Популяция была менее стойкой и хуже сопротивлялась вторжению новых видов. В этом втором поколении СТК-мышей микробиота была слабее, и меня это беспокоит. См. главу 15 «Антибиотиковая зима».

«…два самых популярных в США детских антибиотика» (см. с. 163): Мы решили изучить два класса антибиотиков, чаще всего прописываемых детям. Первый – бета-лактамы – включает в себя пенициллин, амоксициллин, аугментин (амоксициллин со вторым компонентом, ингибирующим бактериальные ферменты, которые могут деактивировать его) и цефалоспорины. Амоксициллин – самый часто прописываемый детям в США и других развитых странах антибиотик. В 2010 году детям США прописали более 23 миллионов курсов амоксициллина и аугментина, причем более 6,5 миллиона – детям младше двух лет. (G. Chai et al., “Trends of outpatient prescription drug utilization in U.S. children, 2002–2010,” Pediatrics 130 [2012]: 23–31.) Получается, каждый маленький ребенок в среднем получает один курс амоксициллиновых антибиотиков в год. Второй класс антибиотиков, которые дают детям, – макролиды. Самый известный из них – эритромицин, который производят более пятидесяти лет, но в последние двадцать лет стали использовать средства с более долгим сроком службы и широким спектром действия, в том числе кларитромицин и азитромицин («Z-пакет», ставший популярным благодаря одной из самых гениальных в истории маркетинговых стратегий). В 2010 году американские дети получили более 10 миллионов курсов азитромицина, который стал самым популярным антибиотиком США. Он настолько дорогой, что если уж его покупают, то точно используют. (Сейчас, впрочем, срок действия патента закончился, и цена упала.) Тилозин, который мы использовали, – макролид, который легче и дешевле всего использовать в мышах; кроме того, о нем существует обширная литература, которая помогла нам с подбором доз.

«…не благодаря ли этому лекарству люди становятся выше» (см. с. 164): Увеличение роста людей началось еще до открытия антибиотиков, по крайней мере, на Западе. Но эти эксперименты (и СТК, и ПЛА) показывают, что антибиотики – причем не только одного типа – воздействуют на состав микробиома (об этом ниже) и могут влиять на развитие костей на ранней стадии жизни. Вполне возможно, они тоже играют свою роль; в том числе это может объяснить, почему в Китае за сорок лет средний рост увеличился на ту же величину, на какую Европе и США понадобилось сто.

«…коллег из университета Вашингтона в Сент-Луисе» (см. с. 164): Мы плотно работали с докторами Эрикой Содергреном и Джорджем Вейнстоком, которые управляют крупным центром секвенирования геномов в Университете Вашингтона в Сент-Луисе. Получив от них секвенции, Алекс Алексеенко, профессор Нью-Йоркского университета и эксперт по биоинформатике, расшифровал и деконструировал данные, после чего проанализировал их.

«…переданных детенышам матерью» (см. с. 164): Мы так и не смогли найти многих микробов, присутствовавших в матерях и в мышах контрольной группы. Либо они были полностью уничтожены, либо остались в таких малых количествах, что их было невозможно обнаружить нашими средствами – в этом случае все равно выходило, что бактерии, пережившие расцвет под влиянием тилозина, по-прежнему угнетали их, хотя тилозин мыши не получали давным-давно. Это может произойти, потому что они получают преимущество в самом начале жизни – так называемый «эффект основателя», – и потом уже могут поддержать свою большую численность.

«…крупных исследований, только готовящихся к публикации» (см. с. 165): Посредством доктора Эрнста Койперса, когда-то – моего стажера-постдокторанта, ныне – хорошего друга, мы связались с группой в Нидерландах, чтобы исследовать эту проблему. К исследованию привлекли большую когорту – более десяти тысяч матерей и их новорожденных детей из Роттердама; оно может дать ответы на важные вопросы по развитию, но понадобится несколько лет, прежде чем дети подрастут, чтобы можно было получить от них какие-либо ценные данные. В США организовано Национальное исследование детей, целью которого является привлечь до ста тысяч детей, получить много информации и узнать, что будет с их здоровьем – в частности, разовьются ли астма, ожирение или диабет. Результаты этого исследования тоже появятся лишь через несколько лет.

«…о долгосрочном исследовании ALSPAC (Avon Longitudinal Study of Parents and Children), проводимом в Великобритании» (см. с. 165): Доктора Лео Трасанде и Ян Блустейн, профессора Нью-Йоркского университета, работающие в основном в области педиатрии и политики здравоохранения соответственно, – эксперты-эпидемиологи. Они нашли исследование ALSPAC (J. Golding et al., “ALSPAC – the Avon Longitudinal Study of Parents and Children, I. Study methodology,” Paediatric and Perinatal Epidemiology 15 [2001]: 74–87) и провели анализы (L. Trasande et al., “Infant antibiotic exposures and early-life body mass,” International Journal of Obesity 37 [2013]: 16–23; J. Blustein et al., “Association of caesarian delivery with child adiposity from age 6 weeks to 15 years,” International Journal of Obesity 37 [2013]: 900–906).

«…тоже ассоциируется с ожирением» (см. с. 166): Исследование 1255 пар «мать-ребенок» в Бостоне (S. Y. Huh et al., “Delivery by caesarean section and risk of obesity in preschool children: a prospective cohort study,” Archives of the Diseases of Childhood 97 [2012]: 610–16) показало значительное увеличение риска ожирения у детей, рожденных путем кесарева сечения. Канадское исследование (K. Flemming et al., “The association between caesarean section and childhood obesity revisited: a cohort study,” Archives of the Diseases of Childhood 98 [2013]: 526–32) показало, что кесарево сечение – один из факторов риска, но когда ученые сделали поправку на избыточный вес матери, фактор исчез. В нашем анализе ALSPAC (J. Blustein et al.) наибольшему риску тоже подвергались в основном дети, у чьих матерей уже был лишний вес. Этому есть несколько возможных объяснений; одно из них – у матерей с лишним весом уже истощенная микробиота, а кесарево сечение лишь добавляет проблем следующему поколению. В Бразилии, где в 2009 году количество кесаревых сечений превысило 50 % от всех родов, – более полутора миллионов детей родились в результате кесарева сечения, – два исследования показали другие результаты. В статье H. A. S. Goldani et al. (“Cesarean delivery is associated with an increased risk of obesity in adulthood in a Brazilian birth cohort study,” American Journal of Clinical Nutrition 93 [2011]: 1344–47), рассматривавшей поколение 1978 года двадцать пять лет спустя, говорилось о 50 %-ном повышении риска ожирения у детей, рожденных в результате кесарева сечения, который нельзя было объяснить другими факторами. Однако в статье F. C. Barros et al. (“Cesarean section and risk of obesity in childhood, adolescence, and early adulthood: evidence from 3 Brazilian birth cohorts,” American Journal of Clinical Nutrition 95 [2012]: 465–70), где рассматривались три более поздних поколения, статистически значимых результатов не обнаружилось. Авторы статьи предположили существование неучтенных искажающих факторов. Впрочем, в еще одном исследовании тех же авторов (B. L. Horta et al., “Birth by Caesarean Section and Prevalence of Risk Factors for Non-Communicable Diseases in Young Adults: A Birth Cohort Study,” PLOS ONE 8 [2013]: e74301), где рассматривалось поколение 1982 года (армейские медосмотры в 18-летнем возрасте и повторные обследования в 23 года), обнаружилось, что кесарево сечение ассоциируется с увеличением индекса массы тела (ИМТ), количества жира, а также систолического кровяного давления.